Cucurbiturils: introduction
In the wide area of supramolecular chemistry, cucurbiturils (CBn) present themselves as a young family of molecular containers, able to form stable complexes with various guests, including drug molecules, amino acids and peptides, saccharides, dyes, hydrocarbons, perfluorinated hydrocarbons, and even high molecular weight guests such as proteins (e.g., human insulin). Since the discovery of the first CBn, CB6, the field has seen tremendous growth with respect to the synthesis of new homologues and derivatives, the discovery of record binding affinities of guest molecules in their hydrophobic cavity, and associated applications.
Cucurbiturils : introduction
Dans le vaste domaine de la chimie supramoléculaire, les cucurbituriles (CBn) se présentent comme une jeune famille de conteneurs moléculaires, capables de former des complexes stables avec divers composés, notamment des molécules médicamenteuses, des acides aminés et des peptides, des saccharides, des colorants, des hydrocarbures, des hydrocarbures perfluorés et même des composés de poids moléculaire élevé tels que des protéines (par exemple, l'insuline humaine). Depuis la découverte du premier CBn, le CB6, le domaine a connu une croissance considérable en ce qui concerne la synthèse de nouveaux homologues et dérivés, la découverte d'affinités de liaison record de molécules « incluses » dans leur cavité hydrophobe et des applications associées
Molecular structures of the three smallest CBn homologues. Structure moléculaire des trois plus petits CBn homologues.
Until today, cucurbiturils are produced by variations of the old synthesis, which involves acid-catalyzed condensation of glycoluril and formaldehyde. The molecular structure of CB6 was uncovered by Mock and coworkers in 1981; Mock also coined the name “cucurbituril”, due to the resemblance of its structure to a pumpkin, which in turn belongs to the botanical family cucurbitaceae.
Jusqu’à aujourd’hui, les cucurbituriles sont produits par des variantes de l’ancienne synthèse, qui implique une condensation acido-catalysée de glycolurile et de formaldéhyde. La structure moléculaire du CB6 a été découverte par Mock et ses collègues en 1981 ; Mock a également inventé le nom de « cucurbiturile », en raison de la ressemblance de sa structure avec une citrouille, qui appartient à la famille botanique des cucurbitacées
Synthesis of CBn homologues by condensation of glycoluril (1) and formaldehyde under acidic conditions. Bottom : Different representations of the CB7 structure/ Synthèse d'homologues CBn par condensation de glycoluril (1) et de formaldéhyde en conditions acides. En bas : Différentes représentations de la structure CB7.
Physical properties and peculiarities of the cucurbituril cavity
The defining structural features of the CBn family are their highly symmetric structure, with negatively charged carbonyl rims and a hydrophobic cavity. The electrostatic potential map of CBn visualizes the high electron density at the carbonyl oxygens and clearly illustrates their cation-receptor functionality. Their inner cavity, however, has neither functional groups nor electron pairs pointing towards the inside. It therefore cannot engage in hydrogen-bonding interactions, which – along with the non-dipolar nature of the macrocycle itself – provides an intuitive rationale for the high hydrophobicity of the cavity.
Propriétés physiques et particularités de la cavité cucurbiturique
Les caractéristiques structurelles déterminantes de la famille CBn sont leur structure hautement symétrique, avec des bords carbonyles chargés négativement et une cavité hydrophobe. Le shéma du potentiel électrostatique du CBn visualise la forte densité électronique au niveau des oxygènes carbonyles et illustre clairement leur fonctionnalité de récepteur de cations. Leur cavité interne, cependant, ne possède ni groupes fonctionnels ni paires d'électrons pointant vers l'intérieur. Elle ne peut donc pas s'engager dans des interactions de liaison hydrogène, ce qui, avec la nature non dipolaire du macrocycle lui-même, fournit une justification intuitive à la forte hydrophobicité de la cavité.
Electrostatic potential map (top and side view) of CB7, revealing the negatively charged carbonyl portals (in red)/ Shéma du potentiel électrostatique (vue de dessus et de côté) de CB7, révélant les portails carbonyles chargés négativement (en rouge).
Host–guest Chemistry
The host–guest chemistry of CBn has already been reviewed extensively. The hydrophobic effect, with emphasis on the release of the high-energy water, as well as ion–dipole and dipole–dipole interactions have been addressed as the main driving forces for the binding of different guests by CBn. In 1983, Mock and coworkers were the first to study the complexation of alkylammonium and alkyldiammonium ions with CB6 in aqueous formic acid and to determine their binding affinities. Two years later, Freeman reported the first X-ray diffraction structure of a host–guest complex of a CBn, that of the p-xylylenediammonium ion encapsulated by CB6.
Chimie de l’inclusion
La chimie inclusive du CBn a déjà été largement étudiée. L'effet hydrophobe, en mettant l'accent sur la libération de l'eau à haute énergie, ainsi que les interactions ion-dipôle et dipôle-dipôle ont été considérés comme les principales forces motrices de la liaison de différents invités par le CBn. En 1983, Mock et ses collègues ont été les premiers à étudier la complexation des ions alkylammonium et alkyldiammonium avec le CB6 dans l'acide formique aqueux et à déterminer leurs affinités de liaison. Deux ans plus tard, Freeman a rapporté la première structure de diffraction des rayons X d'un complexe hôte-invité d'un CBn, celui de l'ion p-xylylènediammonium encapsulé par le CB6.
X-ray structure of the p-xylylenediammonium ion encapsulated by CB6, the first X-ray diffraction structure of a CBn complex/ Structure aux rayons X de l'ion p-xylylènediammonium encapsulé par CB6, première structure de diffraction des rayons X d'un complexe CBn
Source: Cucurbiturils: from synthesis to high-affinity binding and catalysis. Khaleel I.Assafa, and Werner M.Nau.
Toxicity
The toxicity of cucurbiturils has been investigated both in vitro and in vivo by several different research groups over the past few years, using animal and human cell lines and both orally and intravenously in mice. In the course of these studies, it has been established that the CB[n] homologs, as well as some acyclic glycolurils tetramers and several of their host–guest complexes, are relatively nontoxic.
The toxicity of the macrocyclic host molecules cucurbituril (CB [7]), the most water-soluble homologue, as well as cucurbituril (CB [8]) has been evaluated. In vitro studies on cell cultures revealed an IC50 value of 0.53 ± 0.02 mM for CB [7], corresponding to around 620 mg of CB [7] per kg of cell material. Live-cell imaging studies performed on cells treated with subtoxic amounts of CB [7] showed no detrimental effects on the cellular integrity as assessed by mitochondrial activity. For CB [8], no significant cytotoxicity was observed within its solubility range. The bioadaptability of the compounds was further examined through in vivo studies on mice, where intravenous administration of CB [7] showed a maximum tolerated dosage of 250 mg kg−1, while oral administration of a CB [7]/CB [8] mixture showed a tolerance of up to 600 mg kg−1. The combined results indicate a sufficiently low toxicity to encourage further exploration of CB[n] as additives for medicinal and pharmaceutical use.
Toxicité
La toxicité des cucurbituriles a été étudiée in vitro et in vivo par un certain nombre de groupes de recherche différents au cours des dernières années, en utilisant des lignées cellulaires animales et humaines et par voie orale et intraveineuse chez la souris. Au cours de ces études, il a été établi que les homologues CB[n], ainsi que certains tétramères glycoluriles acycliques et plusieurs de leurs complexes hôte-invité, sont relativement non toxiques.
La toxicité des molécules hôtes macrocycliques cucurbituril (CB [7]), l'homologue le plus soluble dans l'eau, ainsi que cucurbituril (CB [8]) a été évaluée. Des études in vitro sur des cultures cellulaires ont révélé une valeur IC50 de 0,53 ± 0,02 mM pour CB [7], correspondant à environ 620 mg de CB [7] par kg de matière cellulaire. Des études d'imagerie de cellules vivantes réalisées sur des cellules traitées avec des quantités subtoxiques de CB [7] n'ont montré aucun effet néfaste sur l'intégrité cellulaire telle qu'évaluée par l'activité mitochondriale. Pour le CB [8], aucune cytotoxicité significative n'a été observée dans sa plage de solubilité. La bioadaptabilité des composés a été examinée plus en détail dans le cadre d'études in vivo sur des souris, où l'administration intraveineuse de CB [7] a montré une dose maximale tolérée de 250 mg kg−1, tandis que l'administration orale d'un mélange CB [7]/CB [8] a montré une tolérance allant jusqu'à 600 mg kg−1. Les résultats combinés indiquent une toxicité suffisamment faible pour encourager une exploration plus approfondie du CB[n] comme additif à usage médicinal et pharmaceutique
Sources:
General Principles od Supramolecular chemistry and molecular recognition, D.H. Macartney, in Comprehensive Supramolecular Chemistry II, 2017
Toxicity of Cucurbiturils: an exploratory in vitro and in vivo study. Vanya D.Uzunova, carleen Cullinanen, Klaudia Brix, Werner M.Nau, and Anthony I., 2010
Conclusion
Cucurbiturils are the next generation of host-guest chemistry where its unique supramolecular structure enables capture of a wide spectrum of molecules.
Used in the air in the stables, boxes around the horse, clothing, fabrics and saddle pads, saddles and horse tack, it helps to eliminate a wide range of odours from urine, faeces, bedding, plus many others, captures pollutants including formaldehyde, benzene, tobacco and cleaning chemical and inactivates protein allergens found in pollen, dust mites. It can defend against viruses and bacteria safely (including Parvovirus, SARS-Cov2, Norovirus, Listeria, Salmonella, E. coli, MRSA plus COVID-19) without killing equine cells.
Les cucurbituriles sont la prochaine génération de produits d’inclusion grâce à leur structure supramoléculaire unique qui permet la capture d'un large spectre de molécules.
Utilisé dans l'air des écuries, dans les box autour du cheval, sur les vêtements, les tissus et les tapis de selle, des selles sur les harnachements et le matériel pour chevaux, il aide à éliminer une large gamme d'odeurs provenant de l'urine, des excréments, de la litière, et bien d'autres, capture les polluants, notamment le formaldéhyde, le benzène, le tabac et les produits chimiques de nettoyage et inactive les allergènes protéiques présents dans le pollen et les acariens. Il peut défendre contre les virus et les bactéries en toute sécurité (y compris le parvovirus, le SARS-Cov2, le norovirus, la Listeria, la Salmonella, E. coli, le SARM et le COVID-19) sans tuer les cellules équines.
Improving air quality around racehorses can help alleviate or reduce the symptoms of Exercise-Induced Pulmonary Haemorrhage (EIPH) by decreasing airway inflammation caused by environmental irritants like dust, ammonia, and particulates.Creating a cleaner, healthier environment through better ventilation, dust control, and air purification can support respiratory health and reduce the likelihood of EIPH-related complications.
L'amélioration de la qualité de l'air autour des chevaux de course peut contribuer à atténuer ou à réduire les symptômes de l'hémorragie pulmonaire induite par l'exercice (HPI) en diminuant l'inflammation des voies respiratoires causée par des irritants environnementaux comme la poussière, l'ammoniac et les particules.
La création d'un environnement plus propre et plus sain grâce à une meilleure ventilation, un meilleur contrôle de la poussière et une meilleure purification de l'air peut favoriser la santé respiratoire et réduire le risque de complications liées à l'HPI.
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